Это не компьютерная модель.

"Однако исследования показывают, что компьютерное моделирование сердца может улучшить разработку лекарств для пациентов и снизить потребность в испытаниях на животных",  — говорится в журнале Scientific American.

«Компьютерные модели могут заменить испытания на животных». — гласит заголовок Global Biotech Insights.

«В течение последних нескольких лет OCSPP и ORD работали вместе, чтобы добиться значительного прогресса в сокращении, замене и уточнении требований к тестированию на животных. Начиная с 2012 года, Программа скрининга эндокринных разрушителей начала многолетний переход к проверке и более эффективному использованию методов вычислительной токсикологии и высокопроизводительных подходов, которые позволяют Агентству по охране окружающей среды быстрее и с меньшими затратами проводить скрининг потенциальных эндокринных эффектов. В 2017 и 2018 годах ORD и OCSPP работали с другими федеральными партнерами над сбором большого количества старых исследований токсичности, которые использовались для разработки компьютерных моделей для прогнозирования острой токсичности без использования животных». Читает меморандум Эндрю Р. Уиллер, администратор Агентства по охране окружающей среды, в котором он объявил о сокращении испытаний потенциально токсичных химических веществ на животных.

Интеллектуальный анализ данных в PubMed

Есть простой способ проверить, верны ли заявления о том, что компьютерные модели заменили исследования на животных. Поскольку конечным продуктом научных исследований являются научные статьи или «бумаги», мы можем сравнить количество статей, созданных с помощью компьютерных моделей и с животными, чтобы оценить фактическую продуктивность двух подходов. Существует общедоступный репозиторий всех статей, опубликованных в любой точке мира: PubMed. Он находится в ведении правительства Соединенных Штатов, в частности Национальной медицинской библиотеки США, входящей в состав Национального института здравоохранения (NIH). В PubMed вы можете выполнять поиск по ключевым словам, чтобы найти статьи на любую тему, поэтому я использовал его для интеллектуального анализа данных, чтобы сравнить количество статей с использованием исследований на животных и компьютерных моделей. На странице «Результаты поиска» в левом верхнем углу есть отличная графика с полосами, представляющими количество статей в год, содержащих ключевое слово. Ниже находится ссылка «Скачать CSV», которая позволяет вам получить эти числа в электронной таблице. Я импортировал числа в графическую программу (Prism 8, GraphPad), чтобы создать графику, которую собираюсь вам показать.

Существует несколько способов ввести ключевое слово в поиск. Вы можете искать ключевое слово в любом месте статьи («Все поля»). Однако для моей цели это бесполезно, потому что если в статье упоминается «компьютерная модель», это не означает, что это был основной метод, использованный в статье. Мой любимый метод ограничения поиска — искать ключевое слово только в заголовке или аннотации статьи («Заголовок/Аннотация»). Тем не менее, это не оптимально, поскольку разные авторы могут использовать разные слова для обозначения одного и того же понятия. Например, термины «компьютерная модель» и «компьютерное моделирование» являются синонимами. Чтобы решить проблему синонимов, PubMed использует медицинские предметные рубрики (MeSH, домашняя страница, Википедия), своего рода тезаурус для облегчения поиска путем связывания синонимичных терминов, поэтому, если вы введете один из них, он извлечет все связанные термины. Это называется «расширенный поиск». PubMed может выполнять поиск MeSH по Основной теме MeSH, Подзаголовку MeSH или Условиям MeSH. Эти различные типы типов записей MeSH объясняются здесь. дескриптор, основной заголовок или основная тема — это термины, используемые для описания темы каждой статьи. Определители или подзаголовки используются вместе с дескрипторами для большей конкретики.Условия ввода — это «синонимы или тесно связанные термины, которые имеют перекрестные ссылки на дескрипторы». Поэтому я выполнил поиск, используя термины MeSH, чтобы не искать точную формулировку основной темы MeSH. Когда вы вводите ключевое слово в качестве термина MeSH, например, «мыши», PubMed ищет это слово и все его синонимы, в данном случае «мышь», «Mus» и «Mus Musculus».

Цифры показывают количество статей за период с 1975 по 2017 год, потому что 1975 год — это год, когда PubMed начинает собирать большинство статей, написанных в мире. Записи кажутся неполными до этой даты. Также кажется, что PubMed требуется до двух лет, чтобы собрать свою коллекцию цитат, поскольку количество статей в каждом поиске существенно сокращается за последние два года. Поэтому я исключил данные за 2018 или 2019 год.

Документы с использованием животных, мышей, крыс и немлекопитающих

Для начала неплохо бы посмотреть на количество статей, в которых используются все животные, мыши, крысы, мыши или крысы, а также немлекопитающие. Рисунок 1 показывает, что количество статей с использованием любых видов животных линейно растет с 1975 года и в настоящее время составляет более 100 000 статей в год. В значительной части этих статей используются крысы или мыши, и их количество увеличивается линейно параллельно количеству статей, в которых используются все животные. Однако исследования с использованием крыс оставались постоянными с 1990 года, в то время как количество статей с использованием мышей росло в геометрической прогрессии. Синяя линия на графике представляет собой экспоненциальную кривую, которая отлично подходит для данных мыши. Поэтому ученые отказались от крыс в пользу мышей, вероятно, из-за растущей доступности трансгенных мышей, которые позволяют проводить сложные эксперименты. Количество работ, в которых используются немлекопитающие (в основном птицы, рыбы, насекомые и черви), также растет в геометрической прогрессии и в последнее время превысило количество исследований с использованием крыс.

Документы о людях и клинических испытаниях

Поиск по термину MeSH «животное» без исключения людей дает очень большое количество статей. Это связано с тем, что существует большое количество статей о людях, которые показаны на Рисунке 2 вместе с результатами для нечеловеческих животных, мышей или крыс. Очевидно, что работ о людях гораздо больше, чем о животных. Они увеличиваются экспоненциально, в то время как исследования на животных увеличиваются линейно, так что со временем разница становится больше. Если в 1975 году количество статей о людях было примерно в два раза больше, чем статей о животных, то сегодня на каждое исследование, посвященное животным, приходится шесть исследований, посвященных людям.

Однако это не означает, что исследования на животных заменяются исследованиями на людях. Строго говоря, исследования на людях проводятся в рамках клинических испытаний, поэтому давайте посмотрим, что произойдет, если мы выполним поиск в PubMed по клиническим испытаниям. Глядя на шкалу оси Y на рисунке 3, мы видим, что статей, сообщающих о клинических испытаниях, гораздо меньше, чем статей о людях. Сегодня на каждые 50 статей о людях приходится одна клиническая. Это связано с тем, что статьи о людях представляют собой отчеты о медицинских случаях, эпидемиологические исследования и другие медицинские наблюдения. Их можно считать исследованиями, но уж точно не теми исследованиями физиологических и биохимических механизмов, которые могут заменить исследования на животных.

Количество клинических испытаний со временем увеличилось, но не следует четкой тенденции, будь то линейной или экспоненциальной. Примерно в 1990 году произошло резкое падение, за которым последовал быстрый рост до 2003 года. С тех пор количество клинических испытаний остается постоянным. Результат этого поиска согласуется с отчетами ClinicalTrials.gov, в которых перечислены 34 128 исследований. Поскольку клинические испытания проводятся в течение нескольких лет, это может привести к количеству ежегодных статей, показанных на рис. 3.

Документы с использованием компьютерных моделей

Теперь у нас достаточно справочной информации, чтобы сравнить количество статей о компьютерных моделях с различными типами исследований на животных и людях. Рисунок 4 показывает изменение количества статей с использованием компьютерных моделей с течением времени. До 1985 г. практически не было опубликовано ни одной статьи. После этого количество исследований медленно увеличивалось до 2001 г. и быстро с 2001 по 2008 г., когда оно перестало расти.

На тот момент количество исследований с использованием компьютерных моделей было сопоставимо с количеством клинических испытаний и в 40 раз меньше количества исследований на животных.В целом их количество достаточно хорошо соответствует экспоненциальной кривой, но это в значительной степени связано с их первоначальным ростом. Однако во многих из этих исследований используются компьютерные модели в сочетании с исследованиями на животных. Как показано на Рис. 4, исключение статей, в которых использовались животные, уменьшило количество статей почти на две трети. Более того, стагнация числа исследований с использованием компьютерных моделей после 2008 г. становится более очевидной, если исключить исследования, в которых также используются животные. Если бы компьютерные модели заменяли исследования на животных, мы бы увидели увеличение количества статей, использующих исключительно компьютерные модели. Вместо этого мы видим, что в большом количестве статей используются как компьютерные модели, так и животные, либо потому, что модели используются для анализа результатов, полученных с животными, либо потому, что эксперименты на животных используются для проверки модели.

Термин MeSH «компьютерное моделирование» включает пять различных подкатегорий: дополненная реальность, моделирование молекулярной стыковки, моделирование молекулярной динамики, моделирование для конкретного пациента и виртуальная реальность. Поиски с «дополненной реальностью» и «виртуальной реальностью» в терминах MeSH дали всего несколько результатов. Согласно Википедии, молекулярная динамика «представляет собой метод компьютерного моделирования для анализа физических движений атомов и молекул» и используется в биомедицинских исследованиях для изучения трехмерных структур белков и других биомолекул. Молекулярный докинг используется для изучения взаимодействия небольших молекул с их «стыковочными карманами» или «сайтами связывания» в белках, таких как ферменты или рецепторы нейротрансмиттеров. Это отличный инструмент для разработки новых лекарств, взаимодействующих с этими белками. Моделирование для конкретного пациента используется для планирования операций и моделирования функций органов. Ясно, что ни один из этих методов не может заменить исследования на животных; скорее, они дополняют его. Как мы видим на Рис. 4, молекулярная динамика и молекулярная стыковка составляют значительную часть недавних работ с использованием компьютерных моделей. Моделирование для конкретного пациента требует очень небольшого количества статей.

Рисунок 5 показывает сравнение количества статей, созданных в 2015 году с использованием компьютерных моделей, с животными или без них, и статей, полученных в результате клинических испытаний или использования разных видов животных. Большинство газет того года использовали мышей или крыс. Компьютерные модели произвели намного меньше статей, но это количество было похоже на количество статей о клинических испытаниях. Когда мы рассматриваем статьи, использующие исключительно компьютерные модели, их количество было намного меньше и сравнимо с теми, в которых использовались отдельные виды животных, такие как собаки, кошки и приматы. Интересно, что количество работ с участием приматов, отличных от человека, аналогично количеству статей с использованием рыбок данио, дрозофилы Drosophila или червя C. elegans, демонстрируя относительную важность исследований немлекопитающих и беспозвоночных. Если мы добавим количество статей, использующих эти виды, то их будет значительно больше, чем статей, использующих исключительно компьютерные модели. Рисунок 1 показывает, что в 2015 году было опубликовано 120 000 статей, посвященных животным любого вида.

Последствия для 3R: сократить, заменить и уточнить

Рисунок 1 показывает, что в целом использование животных в исследованиях увеличивается с 1975 года и, вероятно, продолжит расти в будущем. Большая часть этого увеличения связана с экспоненциальным ростом использования мышей и немлекопитающих. В следующей статье я рассмотрю вопрос о замене млекопитающих немлекопитающими или методами in vitro. Однако ясно, что компьютерные модели не заменяют животных в исследованиях. Количество исследований с использованием компьютерных моделей относительно невелико и не сильно увеличилось за последние 10 лет. Если считать только исследования, в которых используются компьютерные модели без животных, то их количество намного меньше и с 2008 г. не увеличилось вообще. не заменяют эксперименты на животных. Таких типов бумаг становится все больше, и некоторые из них могут включать использование животных.

Конечно, количество статей с использованием животных не отражает фактическое количество животных, использованных в исследованиях. В статьях об обезьянах используются лишь некоторые из них; в работах о мышах и крысах обычно используются сотни животных, в то время как в работах о плодовых мушках используются десятки тысяч из них. Однако количество статей говорит нам об относительном вкладе каждого вида в научную деятельность. Кроме того, учитывая, что количество животных на бумаге для определенного вида вряд ли сильно изменится с течением времени, увеличение количества бумаг для этого вида, вероятно, будет отражать увеличение количества используемых животных.

Поэтому использование животных в исследованиях в целом не сокращается, а продолжает линейно увеличиваться.Что касается замещения, вполне вероятно, что харизматичные виды, такие как собаки, кошки и обезьяны, заменяются мышами и немлекопитающими (этот вопрос я рассмотрю в следующей статье). Однако компьютерные модели явно не заменят исследования на животных.

Почему компьютерные модели не заменят исследования на животных

Но как насчет будущего? Несомненно, огромный рост компьютерных мощностей и искусственного интеллекта определит, что рано или поздно биомедицинские исследования перейдут от животных к компьютерным моделям, верно?

Ну, нет. Есть несколько фундаментальных проблем, которые определяют, что в обозримом будущем нам понадобятся настоящие тела животных или людей, чтобы извлекать из них информацию. Хотя компьютеры будущего значительно помогут ускорить биомедицинские исследования, они не смогут сказать нам, что происходит внутри наших тел или тел животных. Мы должны будем сказать им.

Причина этого кроется в самой природе жизни. Живые существа были созданы эволюцией, которая является случайным процессом. Слово «условный» означает, что в процессе присутствует элемент случайности, который делает невозможным предсказать его результат. По словам биолога-эволюциониста Стивена Джея Гулда, если бы мы вернулись в прошлое и снова запустили эволюцию, то получили бы совершенно другой набор живых существ. Все ферменты, внутриклеточные сигнальные пути, ионные каналы, рецепторы нейротрансмиттеров, рецепторы гормонов, мембранные переносчики и т. д., отвечающие за функционирование нашего организма, были созданы случайными процессами. Не совсем случайно, но все же предсказать невозможно. Например, представьте, что вам нужно спроектировать новый автомобиль. Вы будете ограничены физикой, если хотите, чтобы машина работала, но машина все равно может иметь бесконечное множество разных видов. У него может быть четыре колеса, три или шесть. Он мог ездить высоко, как SV, или низко, как спортивный автомобиль. Внешний наблюдатель не мог предсказать, как это будет выглядеть и как это будет работать. Точно так же, если вы скажете компьютеру «выяснить, как нейроны в спинном мозге обрабатывают боль», компьютер не сможет вам ответить. Кто-то должен был бы посмотреть на эти нейроны и выяснить. Вы должны передать эту информацию компьютеру, прежде чем он сможет что-либо с ней сделать.

Количество информации в наших телах, в каждой из наших клеток, ошеломляет. Мы едва начали царапать его. Геном человека содержит от 20 000 до 25 000 генов, и мы до сих пор не знаем, что делает большинство из них. Компьютер, каким бы мощным он ни был, ничего нам не скажет. И знание того, что делает каждый из этих генов, — это лишь малая часть истории. Нам нужно знать, как белки, кодируемые этими генами, взаимодействуют друг с другом, чтобы обеспечить метаболизм. Единственный способ сделать это — взять тело животного и заглянуть внутрь. Компьютер не может угадать, что происходит внутри тела, точно так же, как он не может угадать содержание книги, которую он не читал.

Развитие компьютерных технологий в ходе информационной революции было настолько поразительным, что мы убедились, что нет ничего такого, чего не мог бы сделать продвинутый компьютер. Вот почему организациям по защите прав животных так легко убедить общественность, что мы можем отказаться от исследований на животных и заменить их компьютерными моделями. Даже организации, которые якобы защищают исследования на животных, способствовали этому заблуждению, продвигая идею о том, что в конечном итоге их заменят компьютерными моделями, исследованиями in vitro или клиническими испытаниями. Это просто не соответствует действительности. Как я показал здесь, по мере увеличения научной продуктивности растет и использование животных. Он не уменьшился, мы просто используем меньше животных некоторых видов (собак, кошек, кроликов, приматов) за счет большего количества животных других видов, таких как мыши и рыбки данио. И, как показано на Рис. 4, исследования с использованием компьютерных моделей относительно невелики и развиваются недостаточно быстро, чтобы когда-либо догнать исследования на животных.

В заключение следует отметить, что компьютерные модели не заменяют и, вероятно, никогда не заменят исследования на животных. Компьютеры могут делать удивительные вещи, но они не могут угадывать информацию, которой у них нет. Возможному есть пределы, и это один из них.

Джереми Гиббонс получает финансирование от EPSRC и ЕС.

Партнеры

Оксфордский университет предоставляет финансирование в качестве члена The Conversation UK.

От революционного открытия пенициллина до теорий относительности и квантовой механики наука развивалась с ошеломляющей скоростью еще до появления компьютеров. Во многом это связано с надежностью научного метода: научные результаты подтверждаются путем повторения и расширения другими учеными.

Но то, как мы занимаемся наукой, меняется: теперь мы все больше полагаемся на сложные компьютерные модели, чтобы понять природу. И оказывается, что эти модели практически невозможно воспроизвести, а это означает, что важный критерий науки подвергается сомнению.Итак, каковы реальные последствия этого изменения и что мы можем с этим поделать?

Досовременная наука, известная как «натурфилософия», была эмпирической. Эмпирическая наука использует прошлые наблюдения, чтобы делать предсказания о будущем, которые затем могут быть проверены. Тихо Браге, датский астроном 16-го века, сумел таким образом провести точные и всесторонние наблюдения за небом.

Однако современная наука носит теоретический характер. Теоретическая наука также делает прогнозы, но она выводит их из математических моделей, а не из предшествующих наблюдений. Вспомните законы движения Исаака Ньютона, такие как закон обратных квадратов гравитации.

Например, есть уравнение, описывающее движение Земли вокруг Солнца. Это уравнение можно использовать для построения компьютерной модели, в которую можно просто вставить определенные переменные и посмотреть, как изменится решение. Вы можете просто ввести дату в будущем и определить положение Земли в этот день. Вы также можете использовать ту же программу для моделирования других планетарных систем — все это основано на одной и той же математике. Все, что вам нужно сделать, это указать разные массы и различные другие свойства задействованных тел.

Такие математические уравнения хороши, когда они доступны, но часто это не так. Например, мы знаем, что не существует простого уравнения, которое решает так называемую «задачу трех тел», описывающую три тела, вращающиеся вокруг и влияющие друг на друга силами гравитации, — например, Луна, Земля и Солнце.

Большая часть современной науки имеет дело с еще более сложными системами, и точно так же не имеет точных решений. Такие модели должны быть «вычислительными» — описывать, как система меняется от одного момента к другому. Но нет иного способа определить точное состояние в какой-то момент в будущем, кроме как «симулировать» его эволюцию таким образом. Прогнозирование погоды — знакомый пример; до появления компьютеров в 1950-х годах было невозможно предсказать будущую погоду быстрее, чем это произошло на самом деле.

Современная наука обычно состоит из разработки математической модели, описывающей сложную систему, затем преобразования ее в вычислительную симуляцию и запуска симуляции для получения прогнозов для проверки модели.

Когда моделирование не удается

Моделирование используется во многих областях науки, от астрофизики и прогнозирования климата до биоинформатики и экономики. Но все чаще спорят о том, что эту науку трудно подтвердить с помощью воспроизведения.

Оказывается, недостаточно просто описать экспериментальные методы словами. Отчасти это связано с тем, что естественные языки, такие как английский, слишком расплывчаты для точного описания вычислений. В конце концов, есть причина, по которой программисты используют языки программирования. Одна из самых больших проблем при разработке программного обеспечения заключается в преобразовании расплывчатых требований в точные спецификации поведения.

В конце концов, люди — даже ученые — могут ошибаться. Преобразование любой информации в программу почти всегда приводит к ошибкам. Например, многие ученые зависят от инструментов исследования данных, таких как электронные таблицы, которые разработаны для простоты использования, а не для надежности. Очень легко просто суммировать неправильный диапазон ячеек в электронной таблице, не получая никаких предупреждений. Это был один из методологических недостатков документа, на котором Республиканская партия США основывала свою политику жесткой экономии.

Аналогичным образом недавнее исследование 15 770 электронных таблиц, которые были обнародованы в ходе расследования дела американской корпорации Enron, показало, что 24 % таблиц, содержащих хотя бы одну формулу, содержали явные ошибки, например сложение пустых ячеек.

Что касается естественных наук, то космический зонд Mars Climate Observer, запущенный в 1998 году для изучения климата на Марсе, год спустя был утерян из-за того, что одна часть управляющего программного обеспечения ошибочно использовала имперские единицы измерения вместо метрических. Другое исследование девяти независимых реализаций одного и того же геофизического эксперимента с использованием одного и того же набора данных, алгоритмов и языка программирования показало очень мало совпадений в полученных результатах.

Более того, даже если читатель исследовательской статьи может успешно интерпретировать точный смысл автора, а затем безошибочно преобразовать его в программу, при ее выполнении все равно есть подводные камни. Один особенно сложный класс проблем возникает из-за того, как компьютеры обрабатывают числа: хотя они могут манипулировать целыми числами, такими как 42 и -17, с идеальной точностью, стандартные методы манипулирования действительными числами, такие как π≈3,14 и √2≈1.414 допускают лишь приблизительную точность. Эти приближения означают, что кажущиеся эквивалентными способы вычисления одного и того же значения могут давать разные результаты.

Итак, что можно сделать? Если даже опытные разработчики программного обеспечения не могут надежно создавать правильное программное обеспечение, на что надеяться программистам-любителям, таким как ученые?

Одним из направлений работы является создание инструментов для разработки «предметно-ориентированных» языков программирования, каждый из которых предназначен для решения определенного класса задач, таких как поведение агентов на экономических рынках или распространение лекарств между клетками. Они предназначены для того, чтобы специалистам было намного проще описывать вычисления непосредственно в знакомых терминах, вместо того, чтобы косвенно кодировать их на языке программирования общего назначения.

Второй подход направлен на разработку более выразительных, но все же удобных для пользователя «систем типов» для программ. Это облегчило бы обнаружение «глупых» ошибок, таких как пустые ячейки в электронных таблицах или смешивание значений в разных единицах измерения. Однако это не может исключить всех логических ошибок. Третье направление — разработка пригодных для использования библиотек кода для точной арифметики, избегая проблем аппроксимации.

Есть все шансы, что эти подходы помогут решить проблему в будущем или, по крайней мере, устранить некоторые риски. В конце концов, миру нужна наука, а ученым нужны компьютеры, и вряд ли это изменится в ближайшее время.

Читайте также:

  
• Куда я могу пойти в Москве без qr кода
  
• Как вырезать страницы из word в отдельный файл
  
• Гуру наличными как платить без комиссии
  
• Как найти песню по звуку на компьютере в Интернете
  
• Как перезапустить робот-пылесос Tefal Explorer Series 60